La nuit s'est écoulée sur Fox River depuis l'évasion des prisonniers.
Alors que l'agent Mahone du FBI prend connaissance du casier judiciaire des fuyards, Michael, Lincoln, Sucre, C-Note et Abruzzi après leur vol raté, continuent de courir pour échapper à la police.
Un train passant à proximité, Lincoln a soudain l'idée de passer de l'autre côté de la voie ferrée pour retarder les policiers dans leur progression. Lincoln, John et C-Note ayant réussi à passer, Michael et Sucre ont plus de difficultés. Sucre parvient à grimper à bord du train alors que Scofield continue à courir sans pouvoir rejoindre son ami. Il finit par réussir à s'accrocher à un wagon mais se retrouve face à face avec Bellick qui le somme de s'arrêter et de se rendre. Lincoln intervient alors pour rattraper son petit frère et le sauve de justesse des balles du gardien.
Furieux, Bellick doit se rendre à l'évidence qu'une fois de plus, ses prisonniers lui ont échappés!
A la prison, l'inspecteur Mahone, s'apprête à donner une conférence de presse sur l'évasion. Il y expose alors sa tactique qui consiste à se servir des médias pour coincer les fugitifs. Ainsi, il demande à toute la population de bien regarder les visages des évadés et d'ouvrir l'oeil.
A l'extérieur, l'ambiance entre les prisonniers se dégrade. C-Note apprend à ses compagnons que Westmoreland a révélé à Michael, avant de mourir, où se trouvaient les 5 millions de dollars dérobés par D.B Cooper.
De son côté, l'agent Mahone essaye de recueillir, auprès de Pope, des informations concernant Sara. Il est persuadé qu'elle a joué un rôle important dans l'évasion des prisonniers en laissant la porte de l'infirmerie ouverte. Voulant protéger la jeune femme, Pope refuse catégoriquement qu'elle soit interrogée.
A l'hôpital, Sara lutte contre la mort quand elle se remémore inconsciemment des souvenirs de sa relation avec Michael. Dans une grande respiration, telle une noyée, elle revient soudainement à la vie.
De son côté, T-Bag qui n'a plus qu'une main, arrive près de la tente de campeurs où il vole une glacière pour maintenir sa main coupée dans le froid. Interrompu par les propriétaires, il les menace d'un tournevis avant de s'échapper à nouveau.
Mahone de son côté continue à enquêter et demande à ce que la tatoueuse qui s'est occupée de Michael soit retrouvée et interrogée.
A Blackfoot dans le Montana, Veronica qui s'est introduite chez Terrence Steadman, essaye de comprendre pourquoi il s'est fait passer pour mort et pourquoi Lincoln a été accusé de son meurtre. Il lui révèle alors qu'il est en fait prisonnier dans cette maison et qu'en ayant refermé la porte derrière elle, elle se trouve désormais dans la même situation que lui.
Pendant ce temps là, dans l'Illinois, Michael confie ses craintes à son frère sur le fait qu'ils soient si nombreux. Se débarrasser des autres serait trop risqué. Dans le cas où ils se feraient rattraper par la police, ses complices révèleraient sûrement à la police leur destination finale, à savoir l'Utah. Avec l'échec de son premier plan, Scofield doit désormais utiliser un second plan pour pouvoir dans un premier temps rejoindre l'Utah et puis passer au Mexique.
A la prison, Sid la tatoueuse, est interrogée par l'agent du FBI qui lui révèle que Michael était très attaché aux moindres détails pour l'élaboration de son tatouage. Il comprend alors en regardant une photo que ce tatouage est en réalité un puzzle sur lequel figurent toutes les informations nécessaires à son évasion.
Alors que les fugitifs s'apprêtent à continuer leur route, une petite fille surgit aussitôt suivie par son père qui reconnaît de suite les 5 hommes. Armé d'un fusil, l'homme les menace quand Abruzzi qui avait camouflé une arme sur lui saisi la fillette. A force de menaces, l'homme baisse son arme, tandis que Michael lui demande les clés de sa voiture.
Pendant que Sara est interrogée par le FBI sur sa relation avec Michael, T-Bag arrive dans une clinique pour se faire soigner. Manque de chance, il s'agit d'une clinique vétérinaire, et alors que le médecin lui dit qu'il ne peut rien pour lui, T-Bag lui ordonne, sous la menace, de lui recoudre la main.
Dans la voiture volée, les fuyards sont désormais en route pour une petite ville du nom d'Oswego, lieu où ils pourront trouver de quoi se faire passer plus facilement pour des civils. Chacun comprend alors qu'il n'est pas prêt de revoir sa famille.
De son côté, Bellick continue de chercher un moyen pour coincer les prisonniers. Pour cela, il s'est procuré les relevés bancaires de Scofield. Après analyse, il se rend alors compte que Michael, avant son entrée en prison, avait procédé à de nombreux achats.
A Chicago, Mahone qui commence à comprendre comment fonctionne Michael se rend à son appartement. Son intuition ainsi que sa clairvoyance lui font dire qu'il serait plus qu'utile de fouiller la rivière se trouvant en bas de chez le jeune homme. Il a bien compris que Michael a mis des mois à mettre son plan sur pieds et qu'il a tenté de détruire toutes les preuves avant de se commettre le braquage.
De son côté Veronica veut absolument joindre la police pour les prévenir qu'elle se trouve enfermée chez Steadman et que celui-ci n'est en réalité pas mort. Malgré les mises en garde répétées de l'homme, elle tente quand même de passer son appel.
Dans l'Illinois, alors qu'il interroge le chasseur qui a vu les évadés, Bellick comprend qu'ils se dirigent désormais vers Oswego.
A l'hôpital, Sara reçoit la visite de sa collègue qui en plus de venir prendre de ses nouvelles, lui ramène son sac laissé à l'infirmerie avant l'évasion. Alors qu'elle lui confie que Michael n'a jamais rien ressenti pour elle, le jeune homme en partance pour Oswego avoue à Sucre qu'il a brisé sa vie et qu'il s'en veut.
A Blackfoot, malgré les menaces de Steadman, Veronica finit par appeler la police.
De son côté, T-Bag qui est sur le point de se faire greffer sa main, refuse d'être anesthésié.
Alors que Mahone reconstitue le puzzle laissé par Michael grâce à son tatouage, les fuyards arrivent à Oswego pour récupérer le matériel nécessaire pour la suite de leur plan.
Bellick, quant à lui, persuadé d'avoir trouvé le moyen de coincer Scofield et sa bande, arrive sur les lieux où Michael avait loué un petit local.
L'agent du FBI qui débarque au même moment se voit mis de côté par Bellick bien décidé à capturer les fugitifs sans son aide. Une inscription sur le poignet de Scofield le laisse songeur. Mais que veut bien pouvoir dire Ride Chance Woods... Aucune ville ne porte ce nom où que ce soit dans le monde.
Alors qu'ils ouvrent la porte de l'unité louée par Michael, Bellick et ses hommes se rendent compte que Scofield les a encore bien eu et qu'ils ne se trouvent pas là. En réalité les 5 hommes se trouvent bien dans un local loué dans la même ville mais pas celui que l'on aurait pu croire. Les fugitifs peuvent alors poursuivre leur plan. Ils se rendent au cimetière munis de pèles pour creuser au pieds d'une tombe.
De son côté, l'agent Mahone a soudain un éclair de génie en voyant la plaque d'un des agents. Il comprend alors que Ride Chance Woods est en fait un nom de personne et non un lieu.
Michael et ses complices ayant fini de creuser, ils sortent du trou un sac rempli de vêtements et un sac à dos comportant des passeports pour lui et son frère ainsi que de l'argent et des clés de voiture. Malheureusement, seul 2 personnes monteront dans cette voiture et les autres ne le savent pas encore.
Mahone qui a compris la signification de Ride Chance Woods arrive enfin au cimetière. A son arrivée, les hommes prennent la fuite alors que Michael, stupéfait par la rapidité de l'agent, reste pour l'observer. Alors que l'agent ingère une pilule, Michael s'échappe pour rejoindre ses camarades.
Aussitôt Mahone se lance à sa poursuite mais perd rapidement la trace de Michael parmi les passants.
A Blackfoot, alors que Veronica reçoit un appel de Lincoln, elle lui annonce que Steadman n'est pas mort et qu'elle se trouve avec lui. Au même moment la police arrive au domicile de Steadman. Malheureusement pour la jeune femme, cette supposée police fait en faite partie de la compagnie, et la tue froidement de 2 balles. Lincoln qui était à l'autre bout du téléphone s'effondre littéralement malgré le soutien de son frère.
Après avoir tué Veronica, les membres de la compagnie se débarrassent de son corps en l'emmenant dans plusieurs sacs, laissant Steadman seul dans sa maison.
A l'hôpital, alors qu'elle récupère lentement de son overdose, Sara découvre dans son sac un cygne en origami laissé par Michael avec pour inscription un code et une petite phrase lui disant qu'il y a un plan pour arranger tout ça...
Au bureau de l'agent Mahone, celui-ci indique alors à son coéquipier qu'ils trouveront Michael ainsi que les autres évadés tôt ou tard puisqu'ils ont à leur disposition les fameux tatouages de Michael...